Klozapin (engelska: clozapine) är ett atyptiskt antipsykotiskt läkemedel.[1] Klozapin säljs även under handelsnamnet Leponex.[2] Läkemedlet är ett neuroleptikum tillhörande gruppen dibensodiazepinderivat.[3] Det används huvudsakligen för att behandla schizofreni som inte förbättras vid användning av vanliga antipsykotiska läkemedel. Bland personer med schizofreni och schizoaffektivt syndrom kan läkemedlet minska fallen av suicidalt beteende. Läkemedlet är mer effektivt än de typiska antipsykotika som finns.[4][5] Läkemedlet intas oralt. Medicinen är receptbelagd.[6]

Klozapin
Strukturformel
Molekylmodell
Systematiskt namn8-klor-11-(4-metylpiperazin-1-yl)- 5H-dibenso[b,e][1,4]diazepin
Övriga namnClozapine
Leponex
Kemisk formelC18H19ClN4
Molmassa326,823 g/mol
CAS-nummer5786-21-0
SMILESCN1CCN(CC1)/C2=N/c4cc(Cl)ccc4Nc3ccccc23
Egenskaper
Löslighet (vatten)Olöslig
Smältpunkt183 °C
SI-enheter & STP används om ej annat angivits

Klozapin är associerad med en relativt hög risk att drabbas av ett lågt antal vita blodkroppar, vilket kan orsaka död. För att minska denna risk är det rekommenderat att halten vita blodkroppar kontrolleras regelbundet. Andra allvarliga risker vid användandet av klozapin är kramper, inflammation i hjärtat, högt blodsocker, och hos äldre personer med psykos som en följd av demens — ökad risk för dödsfall.[7] De vanligaste biverkningarna är matsmältningsbesvär, ökad "vattnig" salivmängd, buksmärtor, hög puls, magbesvär, sömnighet efter början av intag, illamående, nästäppa, muntorrhet, kallsvettig, lågt blodtryck, synproblem och yrsel. Klozapin kan ge viktökning, risk för metabolt syndrom och typ 2-diabetes. Klozapin ger inte extrapyramidala bieffekter (EPS).[8][9] Verkningsmekanismen för klozapin är inte helt klarlagd.

Klozapin upptäcktes år 1952[10] och introducerades till klinisk praxis år 1972.[11] Det drogs in över hela världen 1975[12] efter 8 dödsfall i agranulocytos i Finland.[13]

Med krav på noggrann monitorering av vita blodkroppar registrerades klozapin i Sverige och många andra länder i början av 1990-talet. Klozapin har profilerat sig som ett effektivt preparat vid så kallad terapirefraktär schizofreni, det vill säga för patienter som inte svarat adekvat på annan antipsykotisk behandling.

Det var det första atypiska antipsykotiska läkemedlet.[14] Klozapin är med på Världshälsoorganisationens lista över livsviktiga läkemedel, som innehåller de viktigaste läkemedel som behövs för ett grundläggande hälso- och sjukvårdssystem.[15] Klozapin finns idag som generika. Kostnaden för klozapin låg mellan 0,05 och 2,10 USD per dag under år 2014.[16] Klozapin registrerades i Sverige den 17 mars 1989.[17] Det sattes in ifall behandling med två kemiskt obesläktade neuroleptika ej givit klinisk respons.[18]

Syntetiseringen och historiaRedigera

Klozapin har funnits sedan år 1952[19][20] (enligt artikel från 12 september 1997, med två fallstudier rörande Klozapin).[21][22]

Det var det första atypiska antipsykotikum.[23] Det var först att fått termen "atypisk" eftersom i motsats till typiska antipsykotika, ger det inte betydande extrapyramidala bieffekter, höjer inte prolaktinnivåerna och inducerar inte tardiv dyskinesi efter långvarig användning.[24]

Klozapin utvecklades i Östeuropa av Wander-divisionen av Sandoz Pharmaceuticals. Upptäckten och syntetiseringen av Klozapin inträffade 1952.[25][26]

Klozapin patenterades först i slutet av 1950-talet i Schweiz[27][28] och introducerades till klinisk praxis vid år 1972, till en början i Österrike, Schweiz och Tyskland. Under 1975 upptäcktes sidoeffekten agranulocytos i Finland då 8 personer omkom[29][9] vilket resulterade att medlet togs tillbaka från många länder, nästan samtliga.[30] Det var stark infektionsbenägenhet på grund av brist på vita blodkroppar. Biverkningen var allvarlig men sällsynt, med 1 % risk.[31] Klozapin kom 1980 tillbaka till vissa länder med speciell förskrivning.[32]

Klozapin blev prövad 1989 av FDA, och fick godkänt av myndigheten FDA år 1989[33] och kom till marknaden i USA och även i Sverige februari 1990.[34][35][36] Fram till februari 1990 hade 110 fall av agranulocytos rapporterats över hela världen med Klozapin.[34] Uppföljning med blodprov sker för kunna se så att man inte får den allvarliga sidoeffekten. Risken är 1 % första året vid användning av medlet, men efter det 0,1 %.

Ungefär 25–60 procent av patienterna som behandlas för schizofreni i Kina får Klozapin. Klozapin var 2008 Kinas mest använda schizofrenimedicin.[37] Klozapin har flera användningsområden i Kina utom endast schizofreni. Förekomsten av leukopeni med Klozapin är 3,92% bland alla och den allvarligare formen agranulocytos 0,21% i Kina, en tredjedel av alla som får agranulocytos dör (i Kina).[38]

Genombrottet 1975 p.g.a läkemedelsinducerad agranulocytosRedigera

Sandoz var aktiva i ärendet om att göra Klozapin ej fortsatt tillgänglig i världen, vid överenskommelse, från sommaren 1975.[39] Sandoz kom också att bedriva en grundlig utredning i Finland. Man besökte de sjukhus där dödsfall hade inträffat. De grävde fram patienternas papper ur dammiga arkiv och gick igenom allt. Vissa av sjukhuspersonalen blev upprörda med vilken rätt man grävde i deras arkiv. Man kontrollerade till och med om patienterna bott på den soliga sidan av byggnaden – man började få idéer om att ljuset kan ha gjort läkemedlet farligt. Man trodde att exponerad hud från direkt solljus medförde sidoeffekten som följd av medicineringen. Forskargruppen genomförde arbetade nästan dygnet runt hela sommaren och hade inte tid med att ta semester. Det kom att resultera i en 273 sidor lång rapport - och flera publikationer. Klozapin användes dock med specialtillstånd för enskilda patienter ända tills försäljningstillstånd beviljades på nytt i december 1990.[40] Den 6 december 1990 fanns uppgift om att patentet för Klozapin skulle löpa ut 1994[41], men det kom i själva verket att ske år 1998[42] och generika började komma med substansen. Regel är - användning av klozapin kräver särskild uppföljning av patienten, med bloduppföljning.[43]

EffektivitetRedigera

Klozapin är det atypiska neuroleptikum som har den kända bästa effekten mot psykoser av alla neuroleptika.[44]

Klozapins utsträckning är begränsad, jämfört med Olanzapin, dock flera klozapinbehandlade schizofrena patienter kan väntas en förutsättning för lång livslängd.[45][46]

Cirka 400 milligram av Klozapin visade sig vara överlägset Zotepin och Risperdal.[47]

Det sägs att Klozapin har bäst effekt mot hallucinationer och de försvinner hos 80%.

Enligt en studie 2013 i en jämförelse av 15 antipsykotiska mediciner i effektivitet i behandling av schizofreniska symtom, var klozapin rankat först. Den demonstrerade väldigt hög effektivitet. 25 % högre effektivitet än amisulprid (2:a), 33 % högre effektivitet än olanzapin (3:e), och dubbelt så effektiv som haloperidol, quetiapin, och aripiprazol.[44]

Vid klinisk studie var responsgraden 57,9 procent för olanzapin och Klozapins 60,8 procent. Klozapin hade något högre respons grad än olanzapin.[48] Även i klinisk studie visade sig Klozapin effektivare än olanzapin för reducering av självmordsbeteende bland personer med psykossjukdomar.[49] Däremot har Klozapin allvarliga säkerhetsbrister.[50]

Klozapin används mot självmordstankar och efter självmordsförsök, eftersom den har bevisad effekt mot det och minskar dödligheten trots viktuppgång. Klozapin har tydlig Antidepressiv effekt - Klozapin minskar självmord, Självskada och kan också minska missbruk och rökning. Har bra effekt mot aggressivitet också. För de som får dålig effekt av klozapin brukar man lägga till lamotrigin för förstärka effekten.

BehandlingresistensRedigera

 
En förpackning Klozapin.

Klozapin används för patienter som inte svarat på minst 2 andra antipsykotiska läkemedel och kan ibland vara den sista utvägen.[51] Cirka 60% av dem som anses behandlingsresistenta svarar på Klozapin.[52] Trots att det är väldigt många år sedan så är Klozapin än idag, bäst för behandlingsresistenta patienter.[53]

Andra sjukdomarRedigera

Klozapin har i mindre studier visat god effekt vid terapirefraktär bipolär sjukdom men det saknas kontrollerade studier.[54] I en SBU-rapport från 2015 fann man inga randomiserade kontrollerade studier för användning av klozapin vid underhållsbehandling av bipolär sjukdom.[54]

Det finns några mindre observationsstudier där klozapin antingen getts som monoterapi eller som tilläggsbehandling till annan stämningsstabiliserande medicinering åt en selekterad grupp svårt sjuka patienter som inte uppnått symtomreduktion på sedvanlig behandling med litium, antiepileptika eller andra antipsykotiska läkemedel.[54]

Trots avsaknad av randomiserade kontrollerade studier finns visst underlag för att klozapin har en återfallspreventiv effekt vid behandling av patienter med bipolär sjukdom som inte svarar på sedvanlig behandling med klassiska stämningsstabiliserande eller antipsykotiska läkemedel.[54]

FarmakologiRedigera

Verkningsmekanism är kort sagt att Klozapin normaliserar aktivitet i hjärnan - som anses blivit påverkad vid schizofrenisjukdom.

Till exempel att dopamin D4-receptortätheten blir markant ökad 6 gånger (vid schizofreni) och så blir dopamin D4-receptorn stoppad/blockerad. Och dopamin D1-receptortätheten blir minskad och dopamin D1-receptorn blir stimulerad.

DopaminRedigera

Klozapin har ingen särskild dopamin-antagonismen, man får i stort sett behålla sina dopaminreceptorer. Det är endast dopamin D4-receptorn som blockeras betydelsefullt och resterande dopaminreceptorer endast en uttalad väldigt svag dopaminantagonismen. Man har fått kännedom av att dopamin D4-receptortätheten blir ökad 6 gånger vid schizofreni. Denna konstatering tycktes ha särskild relevans med tanke just på Klozapins unika kliniska egenskaper och dess höga bindningsnivå till dopamin D4-receptorn som inte delas av andra antipsykotika.)[55] Det har också setts att en dopaminreceptor inte finns någon antagonismen i någon som helst grad, utan just dopamin D1-receptorn byggs upp genom att bli stimulerad.[56] Och detta ska vara en farmakologisk egenskap som skiljer Klozapin från den mesta antipsykotikan.[57] De tidigaste rapporterna, menade på en minskad dopamin D1-receptortäthet vid schizofreni. Att Klozapin är en agonist på dopamin D1 gör att Klozapin är följsam och ett lämpligt alternativ för personer som har Parkinsons sjukdom (och fick senare ett godkännande för detta).[58] Det är från agonismen på dopamin D1 som den antidepressiva effekten härrör av Klozapin.[59]

SerotoninRedigera

Klozapin är en 5-HT2A-receptorantagonist och är en egenskap som är grundläggande för atypiska antipsykotika och ger Anti-EPS. Blockad av 5-HT2A har inom viss farmakologilitteratur angående receptorer kunna leda till viktuppgång och sedering, medan annat är debatterat. Forskning har visat att 5-HT2A-aktivering kan inducera visuella hallucinationer.[60] 5-HT2B receptorn finns det rätt kraftig utknock. Receptorn 5-HT2C inte på samma sätt en kraftig blockad, 5-HT2C-receptorn definierades vid namn 5-HT1C-receptorn på äldre dagar och denna receptor blockeras inte kraftfullt med Klozapin. Klozapin aktiverar på 5-HT1A i medelfrekvens. Det är antagonist vid 5-HT3-receptorn.[61] Inducera (stimulera) 5-HT3 sägs kunna leda till psykoser.[62][63]

Antihistaminerg effektRedigera

Klozapin är väldigt förstärkt vid de histaminerga egenskaperna.

Anti-alfa-adrenerg effektRedigera

Klozapin är en potent Alfa1A och Alfa1B-antagonist och har sin betydelse för dess funktionella profil och denna egenskap delas inte av Olanzapin. Hjärtat kan slå snabbare (hjärtklappning) p.g.a blodtryck sänkes (hjärtat försöker höja blodtrycket genom att slå ännu snabbare). Klozapin är väldigt betydelsefull för alfa2 “site”.[64]

MuskarinreceptorerRedigera

Klozapin bygger på teorier av "den kolinerga hypotesen". Man har sett ett minskat antal muskarinerga receptorer i stora delar av hjärnan hos obehandlade schizofrena.[65] Man har sett lovande studie med en muskarin M1-agonist, Xanomelin, samtidigt som muskarin M1‐antagonistiskt medel verkar kunnat förvärra psykos.[66] Klozapin är agonist på (stimulerar) muskarin M1-receptorn. Höjer muskarinerg aktivitet.

Det finns risk för diabetesutveckling p.g.a hög antagonistverkan på muskarin M3. I kliniska studier med patienter så var förekomsten av förstoppning högre med M3-selektiva muskarinantagonister.[67] (förstoppning är tillföljd av antikollinerg förekomst[68])

Kraftig aktivering av muskarin M4[69][70] leder till ökad salivmängd[71][72] som oftast är "vattnig" och under nattetid kan man dräggla ner sömnkudden (munnen fylls påtagligt av saliv).

Effekter på kroppenRedigera

Vid höjd kroppstemperatur kan man få ibland svettning.

Svettningar och dregglingar beror bidragande också på att Klozapin ökar nervtransmittorn acetylkolin (bland annat hos djurstudier indikeras denna aktivitet[73]), och beror alltså inte endast på agonismen som finns på muskarin M4-receptorn.

Med Olanzapin brukar man bli lösare i näsan så man får rinnande näsa, emellertid i fallet med Klozapin brukar man istället få nästäppa, man får fyllning hårt i näsan.

GABA-receptorerRedigera

Klozapin blockerar GABAA-receptorn.[74][75]

NikotinreceptorerRedigera

Klozapin hämmar funktionen av Alfa 7-nikotinerga receptorer uttryckta i xenopus-oocyter och i hippokampala neuroner. Det påverkar uttrycket av olika subenheter av NMDA-receptorn, påverkar dessa receptorers egenskaper.[76]

ArousalRedigera

Klozapin har arousal-reaktionshämmande effekter.[77]

hERGRedigera

Klozapin blockerar potassium channel hERG.[78][79][80]

Glutamat och kynurensyraRedigera

Men vad som är viktigt med Klozapin är också en potent väldigt utförlig mekanismen på glutamat. Och det verkar bland annat via den glutaminerga nervtrafiken, som anses sänkt vid schizofreni.

Excitatorisk neurotransmission i hjärnan är främst glutamatergisk, med glutamatergiska neuroner som använder mellan 60 och 80 procent av den totala metaboliska aktivitet i hjärnan.[81][82] Över 60% av nervcellerna i hjärnan, inklusive alla kortikala pyramidala neuroner, är glutamatergiska.[83] Det har bland annat påståtts att ämnet kan ge reaktioner som huvudvärk, illamående och även svettning.[84][85]

Ökade kynurensyra-nivåer framkallar ”schizofreni-liknande” beteende. Kynurensyra tillverkas och finns i hjärnan hos alla människor i något lägre koncentrationer. Läkemedel som ökar koncentrationen av kynurensyra kan ge hallucinationer som biverkan. Läkemedel som sänker halterna av kynurensyra har också antipsykotiska effekter.[86]

Vid schizofreni är halten av kynurensyra förhöjt i hjärnan och så även dopaminaktiviteten när kynurensyra är förhöjt (drastiskt ökar halterna av signalsubstansen dopamin vilket man menar framkallar psykossymptom). Kynurensyra blockerar NMDA-receptorer dvs den glutaminerga nervtrafiken, som anses sänkt vid tillståndet. Klozapin verkar genom att stimulera det ”site” på NMDA-receptorn som kynurensyra blockerar.[87] Kynurensyra (ökade endogena nivåer av kynurensyra/förhöjda halter av den kroppsegna substansen i centrala nervsystemet) ökar dopaminaktiviteten i hjärnan genom att blockera NMDA-receptorer på glycin-site. Klozapin verkar som åtgärd genom aktivering av glycin-sitet på NMDA-receptorn.[88] Det har en agonistverkan på glycin-platsen. Det vill säga: Klozapin är en blygsam hämmare av SNAT2, vilket ökar synaptiska glycinnivåer och därmed också aktiverar sitet på NMDA-receptorer från kynurensyran.[89] Glycin är en coagonist för exciterande NMDA-receptorer i hjärnan.

Forskare har hävdat att "nyckeln till effekten för klozapin", skulle kunna komma från kombination av dopaminantagonism och ökad glycin samt även dess molekyl - men att det då också säkert medför säkerhetsrisker (såkallat "toxicity" för substansen).

NMDA-receptorer (som är glutamatreceptor) verkar fungera sämre hos personer med schizofreni och det pågått forskning om läkemedel som påverkar glycinnivåerna i hjärnan skulle kunna användas som behandling vid schizofreni. Klozapin underlättar NMDAergisk neurotransmission (främjar NMDA trafficking) genom något vid sidan av som kallas proteinkinas C.[90][91]

Klozapin frisätter D-serin, ökar serumglutamatnivåerna och verkställer aktivering av NMDA-receptorn.[92][93][94][95][96][97] Genom att öka signalämnet glutamat så aktiveras NMDA-receptorn[98] (dvs. NMDA-receptorer aktiveras av signalämnet glutamat[99]). Det blir höga serumnivåer av BDNF.[100] Hög halt glutamat kan ge tydliga reaktioner som huvudvärk, illamående och även svettning (i form av kallsvettig).[101][102] D-Serin är ännu mer potent än glycin – som en endogen coagonist för exciterande NMDA-receptorer i hjärnan.[103][104] Klozapin mothindrar nedsatt NMDA-"receptoruttryck" orsakat från NMDA-receptorantagonister.[105]

Avsaknad aktivitetRedigera

Klozapin binder inte till sigma-1 receptorn (σ1).[106] Det binder inte till beta-adrenerga receptorer och har inget betydande samspel med PSD-95 (postsynaptic density protein 95). Det finns ingen sedd aktivitet vid natriumkanaler (sodium channels). Det är inte studerat hur och om Klozapin verkar via AMPA-receptorn.

Sammanslagen sammanfattning av vetenskap kring glutamatRedigera

Deltagandet av glutamatergiska mekanismer i schizofreni har antagits i många år. Det finns rapporter från år 1949 om patienter med schizofreni och glutaminsyra. En av de tidigaste rapporterna om glutamatergiska avvikelser hos levande patienter var upptäckten av minskade CSF-glutamatnivåer hos patienter med schizofreni. Trots tidig optimism misslyckades andra grupper med att replikera detta resultat. Dock, sedan den tiden har det en växande mängd bevis för förändringar i andra aspekter av glutamatergisk neurotransmission vid schizofreni. Glutamathypotesen om schizofreni formulerade ursprungligen att det fanns ett enkelt underskott i glutamatergisk neurotransmission i tillståndet. Senare, denna teori har modifierats och utvecklats under åren och även om många glutamatreceptorer har varit inblandade, är den rådande hypotesen för den primära involveringen av NMDA-receptordysfunktion. Studier efter mortem ger bevis för förändringar av glutamatergisk funktion vid schizofreni. Den potentiella rollen för glutamat i patofysiologin för schizofreni stöds också av den senaste genetikens fynd. GRIN2A som kodar för en NMDA-receptorsubenhet visade sig vara associerad med schizofreni, liksom SRR som spelar en nyckelroll i vägar som leder till aktivering av NMDA-receptorn. Neuroimaging-studier av glutamatergisk funktion i psykos började senare än studierna på dopaminsystemet. Ändå finns det en betydande mängd bevis från studier av effekterna av ketamin på hjärnfunktionen hos friska frivilliga, och studier av glutamatnivåer i hjärnan hos patienter med prodromal och första avsnitt psykos, och med schizofreni. En annan hjärnregion med växande bevis för glutamatergiska avvikelser vid schizofreni är caudatkärnan. Glutamat- och glutaminnivåer har rapporterats vara ökade hos individer med familjär risk för schizofreni, och individer med klinisk risk och omedicinerade patienter med psykos i första avsnitt har rapporterats ha ökat glutamat i detta hjärnregion, även om det verkar påverkas av behandling, med fyra veckors antipsykotiska läkemedel som leder till en normalisering av glutamatnivåer i caudat. Det har varit ett stort intresse för den möjliga användningen av 1H-MRS för att förutsäga behandlingsrespons vid schizofreni – med teorin att dåliga svarare på konventionella dopaminerga antipsykotiska behandlingar kan ha mer av en glutamatergisk grund för sin sjukdom. Det har nu gjorts ett antal studier som ger preliminärt stöd till denna hypotes. De fann nyligen att patienter med första episoden psykos som var dåliga svar på antipsykotiska läkemedel hade ökade nivåer av glutamat skalat till kreatin (Glu / Cr) i främre cingulatbarken jämfört med de patienter som hade svarat. På liknande sätt fann vi att patienter med etablerad behandlingsresistent schizofreni hade ökat anterior cingulat glutamatnivåer jämfört med kontroller och goda svarare. Ett problem med dessa studier är att uppgifterna förvärvades tvärsnitt, och det är därför inte möjligt att bestämma om de förhöjda glutamatåtgärderna i anterior cingulat var förknippade med behandlingsresistens, eller helt enkelt var en surrogatmarkör för ökad psykopatologi vid tidpunkten för läser in. Till exempel har det visats att panik inducerad av kolecystokinintetrapeptid leder till en akut ökning av uppmätt glutamat i främre cingulat, och det kan tänkas att en liknande mekanism kan uppstå hos patienter med symtom på schizofreni. Emellertid visade en ny longitudinell studie att baslinjen Glx / Cr (återspeglar kombinationen av GABA, glutamat och glutamin skalad till kreatin) i det främre cingulatet av omedicinerade patienter förutspådde efterföljande svar på antipsykotiska läkemedel, med omedelbara svarare med lägre Glx / Cr. Även om mentalt tillstånd kan modulera glutamatnivåer i främre cingulat kan denna åtgärd ändå vara en användbar markör för att förutsäga antipsykotisk respons. Längsstudier på patienter med första avsnitt krävs för att klargöra denna punkt. Flera bevislinjer pekar på att det finns glutamatergiska avvikelser vid schizofreni.[107]

ÖvrigtRedigera

Klozapin var en tidig neuroleptika[108], som utvecklades på 1950-talet, (det var år 1952[109][110]) i Östeuropa.[111][112]

Kort sagt är Klozapin det första atypiska antipsykotikum och blockerar serotoninreceptorn 5-HT2A[113] och dopaminreceptorn D4[114] och har en väldigt invecklad stor mekanismen på glutamat. Denna glutamat mekanismen togs inte vidare med annan antipsykotika. Därför kan möjligen Klozapin fortsätta verka om annan antipsykotika inte har verkan. Anledningen att det inte togs vidare är att man inte visste mer än det man kunde med Klozapin. Det krävdes mer forskning på det området – än vad man redan hade och det drar ut på tiden, för att hitta andra funktionella sätt via glutamat, tar det lång tid.

Utvecklingen av Klozapin skedde under ett "område" vid neuroleptika framställning där man inom den grenen studerade mest runt glutamat. Och detta förekom inom grenen vid tidig neuroleptika framställning, man trodde tillexempel att dopamin D4-receptorn skulle kunna ha möjligt högre relevans än dopamin D2-receptorn. Men att göra med dopamin D2 tog över och med kommande neuroleptika och det blev väldigt självklart 1958 - med Haloperidol som är en väldigt stark dopamin D2-antagonist. Och även med dopamin D2 fortsatte det och glutamat hypotesen tidigt 50-tal inte ämnats vidare fokus kring, det fanns i början på viss sida men försvann sedan, utan de verkade fortsättningsvis via dopamin D2-receptorn och en mängd serie av neuroleptika utvecklades, i vilket i dom fanns dock andra skillnader för att de neuroleptika ska kunna passa för många olika människor, till exempel ur biverkningssynpunkt.

FarmakokinetikRedigera

HalveringstidRedigera

Efter engångsdos av 75 mg, var den genomsnittliga halveringstiden 7.9 timmar; halveringstiden ökade till 14.2 timmar när steady state uppnåddes genom att administrera dagliga doser av 75 mg under åtminstone 7 dagar.[115]

Klozapin ges vanligtvis i högre doser[116] och då är även halveringstiden längre.

KoffeinRedigera

Koffein i bl.a kaffe hämmar nedbrytningen av Klozapin i levern och höjer därför klozapinkoncentrationen i blodet, vilket kan leda till mer trötthet. Det kan vara viktigt att hålla samma koffeinmängd hela tiden eftersom det påverkar mängden klozapin i kroppen, men om man slutar med kaffe kan det vara som att halvera klozapindosen mot tidigare när man kontinuerligt drack kaffe.

BiverkningarRedigera

Allvarliga biverkningarRedigera

Vid hög dosering (enligt FASS doser från 450 mg[117] och vidare uppåt[118]) av Klozapin är risk markant ökad för att drabbas av kramper. Enligt FASS emellertid är 450 mg för behandling av schizofreni ligger vid den övre kanten, normaldoser för underhållsbehandling enligt FASS har intervallet 200–450 mg (genomsnitt 325 mg).[119] Och oftast används 400 mg, alltså förekommer oftast inte krampen eftersom doser något under 450 mg, är en standard.[120]

Klozapin har Hematologi-problem, kan orsaka blodsjukdom, och det orsakar ett livshotande tillstånd Agranulocytos, hos ~1-2% bland vuxna[121][122]; av de som tar läkemedlet[123] men risken är möjligen uppåt 5% hos unga[124] (det är som sagt ett tillstånd som kan innebära livsfara. Och därför får inte Klozapin finnas som depåinjektion för man måste direkt kunna få bort den från kroppen). Regelbundna blodprover är ett måste. Blodproven tas i armvecket. Sättet för att förhindra en förekomst av Agranulocytos är att man genast direkt slutar ta Klozapin trots att det finns risk för utsättningssymtom (inte ens trappar man ner den under en tidsperiod). I början av behandling måste personen söka upp klinik som tar blodprov varje vecka i 18 veckor efter varann vilket såklart kräver resurser.[125] Andra allvarliga komplikationer med Klozapin är inflammation i hjärtat[126], Hjärtmuskelsjukdom[127], Konvulsion[128] (allvarligt tillstånd av motoriska krampanfall) och även svår allvarlig förstoppning[129] - som burkar kräva att man tar till behandling mot, som med laxeringsmedel eller andra metoder för att undvika senare komplikationer.

Med Klozapin har det förekommit otillräckligt blodflöde och syre till hjärtmuskeln, vilket kan vara livshotande[130], men frekvensen av denna biverkning är okänd.[131]

Inflammation i hjärtat (myokardit) förekommer bland 3%[132] av dem som tar Klozapin[133] och det har inträffat dödsfall.[134]

Klozapin kan också orsaka endokardit[135], infektion som bärs med blodet som drabbar hjärtats klaffar, vilket klaffarna kan förstöras av infektionen – som kan göra situationen livshotande eftersom hjärtats pumpförmåga dramatiskt försämras. Men biverkningen är sällsynt.[136] Om detta inträffat kan klaffarna behöva bytas ut genom kirurgiska ingrepp.

Klozapins ViktuppgångRedigera

Substansen kan likt olanzapin (Zyprexa) ge kraftig viktökning som biverkning, huruvida ifall viktuppgång är vanligare bland Klozapin behandlade än dem som får Olanzapin är lite omtvistat. Där 479 personer hade Klozapin och 477 personer hade Olanzapin rapporterades viktökning i mindre grad bland användare som fick Klozapin (31% för Klozapin mot 56% för Olanzapin), men Klozapin hade betydligt högre siffror vad det gäller trötthet och sömnighet bland dess biverkningar.[137]

Enligt en research studie som gjorts kring metabolisk profil för Klozapin uppger man att Viktökning är en vanlig besvärande sidoeffekt.[138] Vad man kom fram till är att Klozapin orsakar viktökning hos 75% av användarna och en tredjedel får en ökning av kroppsvikten med 7% eller mer, inom 3 år.[139] Men varför detta inträffar är inte helt fastställt.[140] Det var resultatet då av granskningen gjord.

Enligt dokument sammanställt av Läkartidningen med en jämförelse mellan Klozapin, Olanzapin, Perfenazin, Quetiapin, Risperidon, Aripiprazol, Ziprasidon och Haloperidol så gav Klozapin störst viktuppgång utav alla - och samtidigt hade Klozapin högst sedd bindande affinitet till histamin H1-receptorn, vilken tros bidra till att Klozapin också bland dem alla har mest viktökning. Quetiapin, Perfenazin och Olanzapin har emellertid en kraftig affinitet till histamin H1-receptorn också medan Haloperidol, Ziprasidon, Aripiprazol och Risperidon inte har betydelsefull affinitet dit och de har också alla mindre risk för viktökning och tros spegla rollen för denna histamin H1-receptorn.[141]

BiverkningsprofilRedigera

En vanlig biverkning med Klozapin är som tidigare nämnt svår allvarlig förstoppning.[129] Andra mycket vanliga biverkningar är hjärtklappning (snabba hjärtslag) och ökat salivflöde (saliv rinner ur munnen).[129]

Även: påtagliga matsmältningsbesvär (som kan ge ihållande mättnadskänslor), buksmärtor, magbesvär, hög puls, illamående, bröstsmärtor, kallsvettig och nästäppa.

Andra kända biverkningar är[142][143]: dåsighet, yrsel, knockad till sömn, krampanfall, ökat antal vita blodkroppar (leukocytos), dimsyn, huvudvärk, darrningar, stelhet, inre oro, ryckningar i armar och ben, muskelryckningar ,onormala rörelser, oförmåga att inleda rörelse, oförmåga att förbli orörlig, förlängt QT-intervall, förändringar av EKG, högt blodtryck, svimfärdig när man reser sig hastigt, illamående, kräkningar, aptitlöshet, muntorrhet, något förhöjda värden vid leverprover, urininkontinens, svårighet att kissa, feber, svettningar, ökad kroppstemperatur, talsvårigheter och uttalad minskning av antal vita blodkroppar (agranulocytos).

Den kan ge svåra biverkningarblodet (blodbildspåverkan).[144][145][146] Därför måste blodprov tagas regelbundet, en gång i månaden, men diskussion pågår om blodkontrollerna bara skall göras i ett år. Eftersom efteråt 1 år är biverkningsrisken bara 0,1%, men före det 1%.

ReferenserRedigera

  1. ^ ”Clozapine”. Clozapine. The American Society of Health-System Pharmacists. http://www.drugs.com/monograph/clozapine.html. Läst 1 december 2015. 
  2. ^ ”Substans - FASS Allmänhet”. www.fass.se. http://www.fass.se/LIF/substance?userType=2&substanceId=IDE4POE2U9WS5VERT1. 
  3. ^ Pubchem. ”Clozapine” (på en). pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/clozapine. Läst 1 april 2018. 
  4. ^ Leucht, Stefan; Cipriani, Andrea; Spineli, Loukia; Mavridis, Dimitris; Örey, Deniz; Richter, Franziska; Samara, Myrto; Barbui, Corrado; et al. (2013). ”Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis”. The Lancet 382 (9896): sid. 951–62. doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3. PMID 23810019. 
  5. ^ Essali, A; Al-Haj Haasan, N; Li, C; Rathbone, J (21 January 2009). ”Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia.”. The Cochrane database of systematic reviews (1): sid. CD000059. PMID 19160174. 
  6. ^ 1177.se. ”Klozapin”. www.1177.se. Arkiverad från originalet den 2018-03-26. https://web.archive.org/web/20180326065047/https://www.1177.se/Stockholm/Fakta-och-rad/Lakemedel-A-O/Mall-generisk-text51/#. Läst 23 juni 2017. 
  7. ^ Hartling, L; Abou-Setta, AM; Dursun, S; Mousavi, SS; Pasichnyk, D; Newton, AS (2 October 2012). ”Antipsychotics in adults with schizophrenia: comparative effectiveness of first-generation versus second-generation medications: a systematic review and meta-analysis.”. Annals of internal medicine 157 (7): sid. 498-511. PMID 22893011. 
  8. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  9. ^ [a b] ”Arkiverade kopian”. Arkiverad från originalet den 4 januari 2017. https://web.archive.org/web/20170104090519/https://lakemedelsverket.se/upload/halso-och-sjukvard/behandlingsrekommendationer/bakg_dok/L%C3%A4kemedelsbehandling%20vid%20schizofren_bakgrund.pdf. Läst 7 oktober 2017. 
  10. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-study-3-clozapine
  11. ^ http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/070674379804300503
  12. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-study-3-clozapine
  13. ^ http://epipublic.vgregion.se/upload/SU/Omr%C3%A5de%202/Psykiatri%20Psykos/KCS/Publikationer/KCS-rapport%20Klozapin.pdf
  14. ^ Corey, edited by Jie Jack Li, E.J. (2013). Drug discovery practices, processes, and perspectives. Hoboken, N.J.: John Wiley & Sons. sid. 248. ISBN 9781118354469. https://books.google.ca/books?id=mIyxO5cLEAcC&pg=PA248 
  15. ^ ”WHO Model List of EssentialMedicines”. World Health Organization. October 2013. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/93142/1/EML_18_eng.pdf?ua=1. Läst 22 april 2014. 
  16. ^ ”Clozapine”. International Drug Price Indicator Guide. http://erc.msh.org/dmpguide/resultsdetail.cfm?language=english&code=CLZ100T&s_year=2014&year=2014&str=100%20mg&desc=Clozapine&pack=new&frm=TAB-CAP&rte=PO&class_code2=24%2E1%2E&supplement=&class_name=%2824%2E1%2E%29Medicines%20used%20in%20psychotic%20disorders%3Cbr%3E. Läst 2 december 2015. [död länk]
  17. ^ ”Karolinska Drug Information”. Drugline. http://www.drugline.se/questions/sv/07883/?query=neuroleptics. Läst 26 december 2016. [död länk]
  18. ^ http://www.drugline.se/questions/sv/07271/?query=mesh:%22bone%20marrow%20-%20DE%22%20AND%20language:swedish%20AND%20mesh:%22AE%22[död länk]
  19. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-studies-laam-naltrexone-clozapine-and-nicorette
  20. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-study-3-clozapine
  21. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-studies-laam-naltrexone-clozapine-and-nicorette
  22. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-study-3-clozapine
  23. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5509641/
  24. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5509641/
  25. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-study-3-clozapine
  26. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-studies-laam-naltrexone-clozapine-and-nicorette
  27. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-study-3-clozapine
  28. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-studies-laam-naltrexone-clozapine-and-nicorette
  29. ^ ”Mirakelmedicinen klozapins biverkningar avslöjades i Finland - Sic!”. sic.fimea.fi. http://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa. 
  30. ^ Nations, United (1 april 1997). ”[Consolidated list of products whose consumption and/or sale have been banned, withdrawn, severely restricted or not approved by governments / Pharmaceuticals  ; Consolidated list of products whose consumption and/or sale have been banned, withdrawn, severely restricted or not approved by governments. Pharmaceuticals”]. [Consolidated list of products whose consumption and/or sale have been banned, withdrawn, severely restricted or not approved by governments / Pharmaceuticals ] ; Consolidated list of products whose consumption and/or sale have been banned, withdrawn, severely restricted or not approved by governments. Pharmaceuticals. United Nations Publications. https://books.google.se/books?id=leVCukUgNlsC&pg=PA68&lpg=PA68&dq#v=onepage&q&f=false. 
  31. ^ ”Schizofreni och risken för olika slags dödlighet”. ki.se. http://ki.se/forskning/schizofreni-och-risken-for-olika-slags-dodlighet. 
  32. ^ ”Schizofreni och risken för olika slags dödlighet”. ki.se. https://ki.se/forskning/schizofreni-och-risken-for-olika-slags-dodlighet. 
  33. ^ Wenthur, Cody J.; Lindsley, Craig W. (17 juli 2013). ”Classics in Chemical Neuroscience: Clozapine”. ACS Chemical Neuroscience 4 (7): sid. 1018–1025. doi:10.1021/cn400121z. PMID 24047509. PMC: PMC3715841. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3715841/. 
  34. ^ [a b] Wiener, Jonathan Baert (30 juni 2009). ”Risk vs. Risk”. Risk vs. Risk. Harvard University Press. https://books.google.se/books?id=eXnCVNzw1lEC&pg=PA62&lpg=PA62#v=onepage&q&f=false. 
  35. ^ Vimala, Samson W. (1 april 2018). ”Practical Guide to Mental Health Nursing”. Practical Guide to Mental Health Nursing. Jaypee Brothers Publishers. https://books.google.se/books?id=kgoP0MLxR1IC&pg=PA28&lpg=PA28#v=onepage&q&f=false. 
  36. ^ http://www.drugline.se/questions/sv/07883/?query=neuroleptics[död länk]
  37. ^ ”Clozapine in China.” (på engelska). januari 2008. doi:10.1055/s-2007-993224. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18203045. Läst 26 december 2016. 
  38. ^ ”Clozapine in China.” (på engelska). januari 2008. doi:10.1055/s-2007-993224. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18203045. Läst 26 december 2016. 
  39. ^ https://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa
  40. ^ https://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa
  41. ^ https://www.nytimes.com/1990/12/06/business/maker-of-schizophrenia-drug-bows-to-pressure-to-cut-cost.html
  42. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12484800
  43. ^ https://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa
  44. ^ [a b] Leucht, Stefan; Cipriani, Andrea; Spineli, Loukia; Mavridis, Dimitris; Örey, Deniz; Richter, Franziska; Samara, Myrto; Barbui, Corrado; et al. (2013). ”Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis”. The Lancet 382 (9896): sid. 951–62. doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3. PMID 23810019. 
  45. ^ Radio, Sveriges. ”Schizofrenimedicin bör användas mer - Vetenskapsradion”. Schizofrenimedicin bör användas mer - Vetenskapsradion. http://sverigesradio.se/sida/artikel.aspx?programid=406&artikel=2961786. 
  46. ^ ”Klozapin kopplas till minskad risk att dö bland schizofrena”. Klozapin kopplas till minskad risk att dö bland schizofrena. https://www.dagensmedicin.se/artiklar/2009/07/13/klozapin-kopplas-till-minskad-risk-att-do-bland-schizofrena/. 
  47. ^ Farooq, Saeed; Taylor, Mark. ”Clozapine: dangerous orphan or neglected friend?”. The British Journal of Psychiatry. http://bjp.rcpsych.org/content/198/4/247. 
  48. ^ Bitter, Istvan; Dossenbach, Martin R. K.; Brook, Shlomo; Feldman, Peter D.; Metcalfe, Stephen; Gagiano, Carlo A.; Füredi, János; Bartko, György; et al. (1 januari 2004). ”Olanzapine versus clozapine in treatment-resistant or treatment-intolerant schizophrenia”. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 28 (1): sid. 173–180. doi:10.1016/j.pnpbp.2003.09.033. PMID 14687871. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14687871. 
  49. ^ http://ebmh.bmj.com/content/6/3/93.full
  50. ^ Bitter, Istvan; Dossenbach, Martin R. K.; Brook, Shlomo; Feldman, Peter D.; Metcalfe, Stephen; Gagiano, Carlo A.; Füredi, János; Bartko, György; et al. (1 januari 2004). ”Olanzapine versus clozapine in treatment-resistant or treatment-intolerant schizophrenia”. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 28 (1): sid. 173–180. doi:10.1016/j.pnpbp.2003.09.033. PMID 14687871. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14687871. 
  51. ^ ”Leponex® - FASS Allmänhet”. www.fass.se. https://www.fass.se/LIF/product;jsessionid=0rv2BsovcCrcRktvA09KrlstcLqSPNcoLW2nrSsTAuZj8ijFoL7j!-647368616?userType=2&nplId=19890317000026. 
  52. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5661131/
  53. ^ https://www.pharmaceutical-journal.com/cpd-and-learning/learning-article/after-30-years-clozapine-is-still-best-for-treatment-resistant-patients/11132880.article?firstPass=false
  54. ^ [a b c d] Services, Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); Swedish Agency for Health Technology Assessment and Assessment of Social. ”Underhållsbehandling med nyare antipsykotiska läkemedel vid bipolär sjukdom”. www.sbu.se. http://www.sbu.se/sv/publikationer/SBU-utvarderar/underhallsbehandling-med-nyare-antipsykotiska-lakemedel-vid-bipolar-sjukdom2/. Läst 19 juni 2017. 
  55. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/
  56. ^ https://www.lakemedelsvarlden.se/nya-kunskaper-om-klozapin/
  57. ^ https://www.lakemedelsvarlden.se/nya-kunskaper-om-klozapin/
  58. ^ https://openarchive.ki.se/xmlui/handle/10616/38713
  59. ^ https://openarchive.ki.se/xmlui/handle/10616/38713
  60. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30288594
  61. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8780717
  62. ^ https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/serotonin-3-receptor
  63. ^ https://books.google.se/books?id=BVWnS1MdZmkC&pg=PA124&lpg=PA124&dq#v=onepage&q&f=false
  64. ^ ”Arkiverade kopian”. Arkiverad från originalet den 16 september 2019. https://web.archive.org/web/20190916163206/http://www.dusunenadamdergisi.org/ing/fArticledetails.aspx?MkID=86. Läst 8 mars 2020. 
  65. ^ https://www.hypocampus.se/smap/Psykiatri/Psykiatri/Psykos_och_schizofreni_/Schizofreni/Patofysiologi.html
  66. ^ https://www.hypocampus.se/smap/Psykiatri/Psykiatri/Psykos_och_schizofreni_/Schizofreni/Patofysiologi.html
  67. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2904119/
  68. ^ https://books.google.se/books?id=8TL9IIs0OZMC&pg=PA328&lpg=PA328#v=onepage&q&f=false
  69. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7895765
  70. ^ https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0922410694900477
  71. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7895765
  72. ^ https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0922410694900477
  73. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15364019
  74. ^ https://link.springer.com/article/10.1023/A:1021052409140
  75. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8532064
  76. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17161853
  77. ^ https://www.fass.se/LIF/product?nplId=19890609000178&userType=0
  78. ^ https://academic.oup.com/schizophreniabulletin/article/33/6/1263/1902616
  79. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1751795/
  80. ^ https://www.unsworks.unsw.edu.au/primo-explore/fulldisplay/unsworks_534/UNSWORKS
  81. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/
  82. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3736896/
  83. ^ https://books.google.se/books?id=OkZHc8bVhUgC&pg=PA42&lpg=PA42#v=onepage&q&f=false
  84. ^ https://www.livsmedelsverket.se/livsmedel-och-innehall/tillsatser-e-nummer/ovriga/glutamat?AspxAutoDetectCookieSupport=1
  85. ^ http://www.konsumentsamverkan.se/11verk/kampanj/tillsatser/glutamat.htm
  86. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  87. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  88. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  89. ^ https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cn400121z
  90. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12699785
  91. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3137090/
  92. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21880034
  93. ^ https://www.frontiersin.org/articles/433074
  94. ^ https://academic.oup.com/ijnp/article/12/1/45/627418
  95. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9444574
  96. ^ https://www.nature.com/articles/4001552
  97. ^ https://europepmc.org/article/med/28599751
  98. ^ https://www.socialstyrelsen.se/stod-i-arbetet/sallsynta-halsotillstand/anti-nmda-receptorencefalit/
  99. ^ https://www.socialstyrelsen.se/stod-i-arbetet/sallsynta-halsotillstand/anti-nmda-receptorencefalit/
  100. ^ https://europepmc.org/article/med/28599751
  101. ^ https://www.livsmedelsverket.se/livsmedel-och-innehall/tillsatser-e-nummer/ovriga/glutamat?AspxAutoDetectCookieSupport=1
  102. ^ http://www.konsumentsamverkan.se/11verk/kampanj/tillsatser/glutamat.htm
  103. ^ https://www.frontiersin.org/articles/433074
  104. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10781100
  105. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3079418/
  106. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2268997/
  107. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/
  108. ^ https://link.springer.com/article/10.1007/s40501-014-0010-9
  109. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-study-3-clozapine
  110. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-studies-laam-naltrexone-clozapine-and-nicorette
  111. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-study-3-clozapine
  112. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-studies-laam-naltrexone-clozapine-and-nicorette
  113. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  114. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  115. ^ ”Arkiverade kopian”. Arkiverad från originalet den 15 juli 2016. https://web.archive.org/web/20160715101857/http://www.apoclozapine.com/En/AboutClozapine/HowClozapineWorks.asp. Läst 18 november 2016. 
  116. ^ http://www.fass.se/LIF/product?nplId=19890317000026
  117. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  118. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  119. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  120. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  121. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  122. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8515788
  123. ^ http://www.sfbup.se/wp-content/uploads/2016/11/PMKlozapin.pdf
  124. ^ http://www.sfbup.se/wp-content/uploads/2016/11/PMKlozapin.pdf
  125. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19890317000026
  126. ^ https://www.mdpi.com/2218-273X/9/6/234/htm
  127. ^ https://www.mdpi.com/2218-273X/9/6/234/htm
  128. ^ https://www.mdpi.com/2218-273X/9/6/234/htm
  129. ^ [a b c] ”Leponex® - FASS Allmänhet”. www.fass.se. https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026. 
  130. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  131. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  132. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5761502/
  133. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5761502/
  134. ^ https://www.dagensmedicin.se/artiklar/2003/02/28/ekg-fore-behandling-med-leponex-mot-psykotisk-sjukdom/
  135. ^ http://www.sfbup.se/wp-content/uploads/2016/11/PMKlozapin.pdf
  136. ^ http://www.sfbup.se/wp-content/uploads/2016/11/PMKlozapin.pdf
  137. ^ http://www.rxlist.com/clozaril-side-effects-drug-center.htm
  138. ^ https://www.hra.nhs.uk/planning-and-improving-research/application-summaries/research-summaries/why-does-clozapine-cause-weight-gain/
  139. ^ https://www.hra.nhs.uk/planning-and-improving-research/application-summaries/research-summaries/why-does-clozapine-cause-weight-gain/
  140. ^ https://www.hra.nhs.uk/planning-and-improving-research/application-summaries/research-summaries/why-does-clozapine-cause-weight-gain/
  141. ^ ”Arkiverade kopian”. Arkiverad från originalet den 16 februari 2020. https://web.archive.org/web/20200216153911/http://www.lakartidningen.se/pdf/2844.pdf. Läst 16 februari 2020. 
  142. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  143. ^ http://www.sfbup.se/wp-content/uploads/2016/11/PMKlozapin.pdf
  144. ^ https://www.lakemedelsvarlden.se/langt-kvar-till-optimala-neuroleptika/
  145. ^ http://www.vardriktlinjer.se/contentassets/34b7853e1d444af68a7d65c4b332a584/spf-kliniska-riktlinjer-om-aldrepsykiatri.pdf
  146. ^ https://www.dagensmedicin.se/artiklar/2009/07/13/klozapin-kopplas-till-minskad-risk-att-do-bland-schizofrena/

Externa länkarRedigera