Strukturformel
Molekylmodell
Zyprexa, munlösliga 20 mg-tabletter.

Olanzapin är ett så kallat neuroleptikum med användning i många länder, delvis på grund av en väldigt aktiv marknadsföring från företagets sida (Eli Lilly).

Flera studier kom också att visa att Olanzapin låg bra till i jämförelse med flera andra antipsykotika (till dessa härrör CATIE-studien[1] där Olanzapin föll bäst ut).[2]

Det är ett atypiskt antipsykotikum och introducerat i slutet av 1990-talet.

Olanzapin framhävdes inom psykiatrin som potent akutläkemedel hos högt agiterade personer med schizofreni och efter akut bruk ersätts Olanzapin med komplement av annat antipsykotiskt läkemedel vid underhållsbehandling. En orsak till att Olanzapin används tillfälligt vid den mest akuta fasen är att en vanligt förekommande biverkning är viktökning. Men under senare tid är det vanligt att Olanzapin ändå används långvarigt som underhållsbehandling.

Viktökningen för med sig risk för utveckling av metabolt syndrom och typ II diabetes. En av bidragande orsaker till viktuppgång lär bero på Ghrelinökningen.

Potentiellt kardiella biverkningar i form av förlängt QT-intervall förekommer hos cirka 8 % av dem som tar läkemedlet (enligt Läkemedelsverket).[3]

Syntetiseringen och historiaRedigera

Eftersom Klozapin knappt användes försökte Eli Lilly se över möjligheten att utveckla en liknande substans, så effektiv som möjligt och som inte har Klozapins Hematologi-problem, för annars skulle även den substansen få krav på att begränsas, som Klozapin. Man ville se över möjligheten att få en "klozapin-liknande" substans som kan användas mycket. Eli Lilly hade dock ekonomiska problem på 1970-talet. År 1974 gjorde justeringar på Klozapins molekyl, det vill säga förändrade molekylens kemiska struktur, substanserna övergavs dock för de slog ut dåligt på biologiskt.

1974 började Eli Lilly syntetisera också Flumezapin (en antipsykotika).[4][5] Olanzapin skiljde sig bland annat från Flumezapin genom att ha en väteatom medan Flumezapin innehåller en fluoratom. Man upptäckte dock att Flumezapin hade påtagliga säkerhetsrisker och substansen fick överges.

Under 1980-talet gjordes övergripande krafttag för en neuroleptika. Medan man utredde en serie tiofenisosterer och fann att en av dem hade fenylringarna från Klozapin, en tienobenzodiazepinanalog - och Olanzapin, "upptäcktes"[6] 29 april 1982 i Storbritannien.[7] Olanzapin hette i ett tidigt stadium "LY 170053".[8]

Olanzapin saknar fluoratom (vilken finns i Flumezapin) och har istället en väteatom. Det fanns tvivel på att Olanzapin skulle fungera, eftersom den saknade halogenatomen ansågs vara betydelsefull för verkan av Klozapin. Olanzapin troddes, baserat på en mängd olika prekliniska tester, endast vara ungefär hälften så potent som Flumezapin.[9]

För Olanzapin började klinisk prövning FAS I 1986.[10] Man upptäckte att akut agiterade schizofrena användare oväntat snabbt blev av med sina psykossymtom.[11]

I slutet av 1989 började man förstå hur Olanzapin verkade, många hos Eli Lilly tvivlade på Olanzapin när det framställdes, men man fick bevis på att Olanzapin var väldigt effektivt. Terrence Hotten (en kemist hos Eli Lilly) var huvudpersonen bakom syntetiseringen av Olanzapin under 1982.[12] Varför den ändå är effektiv trots att många i början tvivlade av flera orsaker blev ej helt förstått.[13] Men de kliniska studierna under 1989 var lovande. Olanzapin tycktes vara ett säkert och effektivt preparat, ett atypiskt antipsykotiskt läkemedel med en mer gynnsam bieffektprofil än typiska antipsykotika i termer runt EPS (extrapyramidala bieffekter) och som inte producerar blodsjukdomar hos patienter. Man förstod att Olanzapin inte hade stora invändningar med sig i bagaget och blir lovande i användning hos människor.[14]

Man såg i funktionella studier att olanzapin agerar antagonist av 5-HT2A och dopamin D2-receptorn samt forskning har visat att olanzapin modulerar NMDA-receptorn.[15] Bland annat hos djurstudier indikeras serotonergisk respektive antikolinerg aktivitet.[16]

Den 22 september 1995 ansökte företaget Eli lilly om att få medicinen godkänd från FDA. Ett år senare, den 30 september 1996, beviljade FDA godkännande, men enbart för psykotiska störningar och inte som schizofreni. I Sverige blev Zyprexa godkänt av Läkemedelsverket i november 1996 och fick användas från februari 1997.[17] Zyprexa fick snabb spridning och mellan 1996 och 2002 spreds det till 84 länder.[18] Zyprexa var år 2014 den mest använda antipsykotiska läkemedlet i Sverige.[19]

Patentet på Olanzapin löpte ut 2011, och numera finns även generika med substansen.

Den 5 oktober 2007 lade FDA till anmärkningar för viktuppgång, totalkolesterol och ökade blodsockervärden vid användning av medlet Zyprexa.[20]

GodkännandeRedigera

Zyprexa fick godkänt för behandling av:

  • Schizofreni och andra psykoser[21][22]
  • Akuta maniska episoder av bipolär sjukdom (Efter mars 2000 får Zyprexa användas vid behandling av mani i samband med bipolär sjukdom[21][22]).
  • Akut agitation associerad med båda dessa tillstånd.
  • Underhållsbehandling av bipolär sjukdom. [23]
  • Behandling av depressiva episoder associerade med bipolär sjukdom (endast Symbyax).

BeredningsformernaRedigera

Olanzapin är ett neuroleptikum, ett atypiskt antipsykotikum. Det finns tillgängligt i 4 varianter.

Ordinarie ZyprexaRedigera

Ordinarie Zyprexa godkändes 1996 och introducerades 1997.

VELOTABRedigera

VELOTAB började komma till länder under år 2000.[24][25][26] Det kallas också i vissa delar av världen för ZYDIS och är samma som VELOTAB.

Det som kännetecknar VELOTAB är att det ger mindre viktökning hos ungdomar.[27][28][29] Dessutom har det märkts att vid höga doser kan patienten minska i vikt på längre sikt.[30] Researchers menar att de oralt sönderfallande tabletterna har en förkortad interaktionstid med serotonin 5-HT2-receptorerna (och dit tillhör 5-HT2C), och därmed bevara matmättnadsmetoder-återkopplingsmekanismer och minska matintaget.[31]

VELOTAB är mer snabbverkande och ska ändå hålla i verkan lika lång tid som för ordinarie Zyprexa.

ZypadheraRedigera

Zypadhera, depåinjektion, introducerades 2009-2010.[32]

Olanzapin finns i form av depåinjektioner (långtidsverkande sprutor) vilken har god antipsykotisk effekt och fylls på 1 gång i månaden men nackdelen är att den kan ge så kallat postinjektionssyndrom med kraftig sedering och till och med kunna leda till koma, vilket innebär att patienten måste vara kvar på observation i 3 timmar efter injektionen.

SymbyaxRedigera

Symbyax är olanzapin sammanslaget med fluoxetin. Detta innebär att Olanzapin verkar ihop med selektiv serotoninåterupptagshämmare. Symbyax finns tillgängligt som kapslar. Symbyax är godkänt av FDA sedan 2003.[33] Sedan 2009 används det bland annat för behandlingsresistent depression.

EffektivitetRedigera

I en studie från 2013 i en jämförelse av 15 antipsykotiska mediciner i effektivitet i behandling av schizofreniska symtomer, var olanzapin rankad som trea. Den demonstrerade hög effektivitet. 5 % mer effektiv än risperidon (4:e), 15 % mer effektiv än paliperidon (5:e), 24-27 % mer effektiv än haloperidol, quetiapin, och aripiprazol, och 33 % mindre effektiv än klozapin (1:a).[34]

Olanzapin var alltså på samma nivå i effektivitet som Risperidon.[34]

Zyprexa ligger 3.e bakom klozapin och Amisulprid (Solian)[35] men anses vara ett av de starkaste än flera andra atypiska antipsykotika då effektiviteten (psykoslindringen) är 20 procent högre än hos flera andra läkemedel inom samma grupp för en del personer, olanzapin har även visat sig vara överlägset haloperidol i kliniska tester - både i avseendet att minska positiva och negativa symptom vid schizofreni och att minska depressivitet vid denna diagnos.[23] I testet jämfördes 2,5; 5, 10 eller 15 mg olanzapin med 10, 15 eller 20 mg haloperidol. Tidigare studier på haloperidol har dock visat att doser över 6–8 mg inte ger ökad antipsykotisk effekt.[36] Det är känt att överdos av neuroleptika ger apati, kritiker menar därför att Eli Lilly jämfört normaldoser olanzapin med orimligt höga haloperidoldoser i syfte att få olanzapin att framstå i bättre dager.

PRIMERedigera

The Prevention through Risk Identification, Management, and Education (PRIME)-studien, finansierad av National Institute of Mental Health och Eli Lilly, testade hypotesen att Olanzapin kan förhindra start av psykos hos personer med mycket hög risk för schizofreni. Studien undersökte 60 patienter med prodromal schizofreni, som hade en uppskattad risk på 36–54 procent för att utveckla schizofreni inom ett år. Dom behandlade hälften med olanzapin och hälften med placebo.[37]

I denna studie hade patienterna som fick olanzapin lägre risk att få psykos, fastän skillnaden inte nådde statistisk signifikans. Olanzapin var effektiv för behandling av prodromala symptom, men kopplades till signifikant viktökning.[38]

Bipolär sjukdomRedigera

I en SBU-rapport från 2015 fann man att det inte gick att bedöma effekterna av underhållsbehandling med olanzapin för bipolär sjukdom typ I, eftersom det saknades tillräckligt bra studier.[39] Inga slutsatser alls kunde dras för några andra generationens antipsykotika, som underhållsbehandling för bipolär sjukdom typ II.[39]

FarmakologiRedigera

FarmakodynamikRedigera

Olanzapin är besläktat med klozapin[40] och är klassificerad som en tienobensodiazepin.

Olanzapin har potenta dopaminantagonistiska effekter[41] (blockerar dopamin D1, dopamin D2, dopamin D3, dopamin D4 och dopamin D5). Och affiniteten är högst till dopamin D4-receptorn (de dopamin D4-receptorerna har flera gånger varit associerade med flera neuropsykiatriska funktionsnedsättningar, bland annat tros ADHD vara involverad, men man vet inte hela sanningen ännu med dopamin D4-receptorn för patofysiologin).[42]

Olanzapin är också väldigt potent för 5-HT2 "site" vilka dessa 5-HT2-receptorer blockeras kraftigt (och anses bidra till Anti-EPS, motbygger extrapyramidala bieffekter).

Genom djurstudier indikeras förekomst av glutaminergisk verkan med Olanzapin.[43][44]

Forskning har visat att olanzapin modulerar NMDA-receptorn (en glutamatreceptor).[45] Bland annat hos djurstudier indikeras serotonergisk respektive antikolinerg aktivitet.[46]

Antikollinerg effekt orsakar ofta förstoppning och muntorrhet.[47] Hos muskarin M1-5-receptorerna verkar det antagonist hos samtliga[48] (vilket reducerar EPS). Tidigare arbete har visat att bindande affinitet till särskilt muskarin M3-receptorn kan lägga möjligheten till diabetesutveckling och viktökning.[49] Och särskilt, läkemedel med de flesta metabola biverkningarna, såsom olanzapin och klozapin, är mycket hög affinitet, som M3R-antagonister (muskarin M3-receptor antagonist).[50]

Olanzapin är en väldigt stark antagonist av histamin H1-receptorn.

Vidare är Olanzapin viktig genom 5-HT6-receptorn, där det sker en stark antagonistisk åtgärd.[51] Vad som är känt är att potenta 5-HT6-antagonister kunnat lindra vid Alzheimers sjukdom.[52][53] Företaget Eli Lilly agerade efter det för att få Zyprexa till användning vid demens och hos Alzheimers men företaget Eli Lilly möttes av grovt motstånd och mycket hård kritik ifrån FDA (Food and drug administration) och för dessa användningsområden försvann helt senare allt.

Olanzapin har ingen affinitet till 5-HT1A-receptorn. Olanzapin är inte heller viktig för den adrenerga receptorn - Alfa1A, men Alfa1A är mycket viktig för rollen av Klozapin men till det har Olanzapin inget särskilt med, men varför Olanzapin inte är benäget att orsaka hjärtklappning. Olanzapin blockerar dessutom 5-HT2C-receptorn mera än i fallet för Klozapin. Och sist men inte minst, så har Olanzapin potenta dopaminantagonistiska effekter[54] med betydligt mera affinitet för dopamin D2-receptorn.

En bidragande orsak till risk för ökad hunger och viktökning är att Olanzapin ökar hormonet Ghrelin som stimulerar aptiten.[55] Blockeringen av 5-HT2C-receptorn anses bidra till viktökning.

FarmakokinetikRedigera

Genomsnittliga halveringstiden bedöms ligga på cirka 36 timmar.[56][57] Steady state nås efter 1 vecka.[56][57] Medicinen kan tas utan föda då mat inte påverkar upptaget.[58]

BiverkningarRedigera

Som alla neuroleptika kan olanzapin orsaka det sällsynta men livshotande neuroleptiskt malignantsyndrom, samt tardiv dyskinesi. Denna risk är dock mycket liten och ännu mindre än hos typiska neuroleptika.[59]

Kända biverkningar inkluderar: ökade nivåer av prolaktin i blodet[60], sömnighet (direkt kommande trötthet eller att sömnen sker under lång tidsperiod), sömnlöshet, knockad till sömn, yrsel, viktökning (Är enligt Läkemedelsverket den vanligaste framträdande biverkningen med Olanzapin[61]), viktminskning (med VELOTAB) och förstoppning (tillföljd av antikolinerg effekt).[62]

Andra biverkningar inkluderar: rastlöshet, akatisi, muntorrhet, trötthet, ortostatisk hypotension, Ökad aptit, lågt blodtryck, kramp, sväljsvårigheter, utebliven mens och apati (brist på känslor).[63]

Även biverkningar kan vara: lösare i näsan (rinner i näsan), mer hunger än tidigare med en särskild magkänsla, mer kroppstemperatur, trötthet med trötta men ändå avslappnade ögon och annorlunda rörelseförmåga med armarna (men inget som hindrar oftast). Dock kan vissa få: försämrat omdöme, tänkande och motorisk förmåga.

Biverkningar även också: darrningar, bröstsmärtor, kraftlöshet, Eosinofili (förhöjt antal eosinofiler i blodet), Leukopeni (en minskning av antalet cirkulerande vita blodkroppar), vätskeansamling (som leder till svullnader i händer, vrister eller fötter), hård eller oregelbunden avföring, ökad hosta och beteendeförändringar.[64][65][66][67][68][69]

Förekomst av ångest i samband med Olanzapin är mer ovanligt. Olanzapin har även pekats ut att vara hjälpsam i att förhindra illamående. Man brukar inte känna illamående medan man använder Olanzapinet.[70][71] Hjärtklappning är sällsynt med Olanzapin, men hjärtat kan få rusning vid kraftiga snabba överdoseringar.

År 2016 utfärdade FDA (U.S. Food and Drug Administration) en varning för hudutslag med all neuroleptika, inklusive Zyprexa som har 23 kända fall inrapporterade. Mac Gregor säger att det är sällsynt då möjligen 50 miljoner människor någon gång provat Zyprexa. En patient som medicinerade med olanzapin, som fick hudutslag rapporterade, hittades död. Därför ville FDA göra folk mer medvetna.[72]

KroppsviktRedigera

ViktuppgifterRedigera

Hyperglykemi (för hög blodsockernivå i blodet) kan förekomma bland cirka 10 % av användare och även medföra viktuppgång.[73] Det har visat sig att den olanzapin som finns tillgänglig under namnet VELOTAB anses snällare mot metaboliken och ge mindre viktökning.

Användning hos äldreRedigera

På grund av en ökad risk för stroke utfärdade Committee on the Safety of Medicines (CSM) 2004 i Storbritannien en varning att olanzapin och risperidon, båda atypiska antipsykotika, inte bör ges till äldre patienter med demens.

I USA har olanzapin en "black box-varning" för ökad risk för dödsfall hos äldre patienter. Den är inte godkänd för användning för patienter med demensrelaterad psykos.

Icke-godkänd användningRedigera

Icke-godkänd användning eller så kallad off label-förskrivning av olanzapin förekommer. Fallrapporter, öppna och små pilotstudier föreslår effekt av olanzapin för behandling av några ångesttillstånd (till exempel generaliserat ångestsyndrom,[74] paniksyndrom,[75] posttraumatiskt stressyndrom[76]); olanzapin har inte blivit rigoröst utvärderat i randomiserade, placebokontrollerade studier för denna användning, och är inte godkänt av Läkemedelsverket för dessa indikationer.

Andra vanliga icke-godkända användningar av olanzapin inkluderar tilläggsbehandling för depressioner utan psykotiska inslag, farmaceutisk behandling av ätstörningar (till exempel anorexia nervosa, ätstörning UNS), då lägre doser har visat sig göra vissa patienter mer mottagliga för vård och visat sig effektiva mot allvarliga ångesttendenser vid allvarliga fall av ätstörningar.[77] Ett annat förhållandevis nytt användningsområde är låga doser vid svår ångestproblematik som ett alternativ till bensodiazepiner, då läkemedlet visat sig ha snabb effekt mot ångest.[78] Medicinen har också använts för Tourettes syndrom och svåra beteenderubbningar.[79]

Olanzapin har marknadsförts mot demens av Eli Lilly trots att det har aldrig visats hjälpa vid symptomen på demens. Lilly instruerade sina säljrepresentanter att föreslå att läkare skulle förskriva Zyprexa till äldre patienter med symptom på demens. Ett dokument visar "demens skall vara första budskapet" för vårdcentralsläkare, eftersom de "inte behandlar bipolär" eller schizofreni, men "behandlar demens". Tre månader efter lanseringen ledde Lillys Zyprexakampanj kallad 'Viva Zyprexa' till 49 000 nya förskrivningar. Sedan, år 2002, när Zyprexa visade sig öka risken för stroke hos äldre upphörde denna kampanj. Senare påbörjades en annan kampanj, 'Zyprexa Limitless', som fokuserar på patienter med mild bipolär sjukdom som tidigare blivit diagnosticerade som deprimerade, trots att Zyprexa av FDA endast godkänts för behandling av mani vid bipolär sjukdom och inte depression.[80]

ÖverdosRedigera

Symptom på överdos inkluderar takykardi, agitation, dysartri, sänkt medvetande och koma. Vid mycket höga doser kan livsfara uppstå.[59]

KritikRedigera

År 2004 anklade en grupp patienter företaget som tillverkade olanzapin för att inte ha varnat om viktökning och ökad glukos med konsekvens som diabetes vid introduktionen 1996.[81]

Uppdrag granskning 2007 hade ett reportage angående problemet med viktuppgången hos Olanzapin.[82]

ReferenserRedigera

  1. ^ http://www.mynewsdesk.com/se/pressreleases/resultaten-presenterade-fraan-den-hittills-stoersta-och-helt-oberoende-studien-av-antipsykotiska-laekemedel-catie-85497
  2. ^ http://www.mynewsdesk.com/se/pressreleases/resultaten-presenterade-fraan-den-hittills-stoersta-och-helt-oberoende-studien-av-antipsykotiska-laekemedel-catie-85497
  3. ^ https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Monografier-varderingar/Monografier-Humanlakemedel/Humanlakemedel-Arkiv/Zyprexa-olanzapin/
  4. ^ https://www.courtlistener.com/opinion/2344008/eli-lilly-and-co-v-zenith-goldline-pharm/
  5. ^ https://www.courtlistener.com/opinion/2344008/eli-lilly-and-co-v-zenith-goldline-pharm/
  6. ^ https://www.dovepress.com/a-commentary-on-the-efficacy-of-olanzapine-for-the-treatment-of-schizo-peer-reviewed-fulltext-article-NDT
  7. ^ https://www.courtlistener.com/opinion/2344008/eli-lilly-and-co-v-zenith-goldline-pharm/
  8. ^ https://www.courtlistener.com/opinion/2344008/eli-lilly-and-co-v-zenith-goldline-pharm/
  9. ^ https://www.courtlistener.com/opinion/2344008/eli-lilly-and-co-v-zenith-goldline-pharm/
  10. ^ https://www.courtlistener.com/opinion/2344008/eli-lilly-and-co-v-zenith-goldline-pharm/
  11. ^ https://www.courtlistener.com/opinion/2344008/eli-lilly-and-co-v-zenith-goldline-pharm/
  12. ^ https://www.courtlistener.com/opinion/2344008/eli-lilly-and-co-v-zenith-goldline-pharm/
  13. ^ https://www.courtlistener.com/opinion/2344008/eli-lilly-and-co-v-zenith-goldline-pharm/
  14. ^ https://www.courtlistener.com/opinion/2344008/eli-lilly-and-co-v-zenith-goldline-pharm/
  15. ^ https://www.dovepress.com/a-commentary-on-the-efficacy-of-olanzapine-for-the-treatment-of-schizo-peer-reviewed-fulltext-article-NDT
  16. ^ https://www.dovepress.com/a-commentary-on-the-efficacy-of-olanzapine-for-the-treatment-of-schizo-peer-reviewed-fulltext-article-NDT
  17. ^ Elisabeth, Skogh,; Margareta, Reis,; Marja-Liisa, Dahl,; Jöns, Lundmark,; Finn, Bengtsson, (2002). ”Therapeutic drug monitoring data on olanzapine and its N-demethyl metabolite in the naturalistic clinical setting”. Therapeutic Drug Monitoring 24 (4). http://www.diva-portal.se/smash/record.jsf?aq=%5B%5B%5D%5D&aq2=%5B%5B%5D%5D&sf=all&aqe=%5B%5D&af=%5B%5D&searchType=SIMPLE&sortOrder=author_sort_asc&onlyFullText=false&noOfRows=50&language=en&pid=diva2%3A248221&dswid=-6542. 
  18. ^ ”Zyprexa - Facts About Zyprexa”. Zyprexa - Facts About Zyprexa. 6 oktober 2002. Arkiverad från originalet den 6 oktober 2002. https://web.archive.org/web/20021006220734/http://www.zyprexa.com/sch/html/Zy_facts.shtml. 
  19. ^ ”Hur många får neuroleptika i Sverige?”. Bli friskare, bli Viskare!. http://www.viska.se/nya-lakemedel/lakemedel/6192-hur-manga-far-neuroleptika-i-sverige. 
  20. ^ https://www.justice.gov/archive/usao/pae/News/2009/jan/lillyinfo.pdf
  21. ^ [a b] https://www.justice.gov/archive/usao/pae/News/2009/jan/lillyinfo.pdf
  22. ^ [a b] [https://www.justice.gov/archive/opa/pr/2009/January/09-civ-038.html ”#09-038: Eli Lilly and Company Agrees to Pay $1.415 Billion to Resolve Allegations of Off-label Promotion of Zyprexa (2009-01-15)”]. www.justice.gov. https://www.justice.gov/archive/opa/pr/2009/January/09-civ-038.html. 
  23. ^ [a b] ”Arkiverade kopian”. Arkiverad från originalet den 2 oktober 2006. https://web.archive.org/web/20061002125147/http://www.lakemedelsverket.se/Tpl/MonographyPage____484.aspx. Läst 4 augusti 2008.  Läkemedelsverket om Zyprexa
  24. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24945203
  25. ^ https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/136515002760276090?journalCode=ijpc20
  26. ^ https://www.researchgate.net/publication/232058204_Olanzapine_oro-dispersible_Velotab_TM_-_an_alternative_to_depot
  27. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3277801/
  28. ^ https://www.researchgate.net/publication/6079692_Orally_disintegrating_olanzapine_induces_less_weight_gain_in_adolescents_than_standard_oral_tablets
  29. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17761403
  30. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18219624
  31. ^ https://sites.google.com/a/iconopsych.com/psychlopedia-com/Home/zyprexa-zydis-and-weight-gain
  32. ^ https://adisinsight.springer.com/drugs/800001477
  33. ^ http://pi.lilly.com/us/symbyax-pi.pdf
  34. ^ [a b] Leucht, Stefan; Cipriani, Andrea; Spineli, Loukia; Mavridis, Dimitris; Örey, Deniz; Richter, Franziska; Samara, Myrto; Barbui, Corrado; et al. (2013). ”Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis”. The Lancet 382 (9896): sid. 951–62. doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3. PMID 23810019. 
  35. ^ Leucht, Stefan; Cipriani, Andrea; Spineli, Loukia; Mavridis, Dimitris; Örey, Deniz; Richter, Franziska; Samara, Myrto; Barbui, Corrado; et al. (2013). ”Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis”. The Lancet 382 (9896): sid. 951–62. doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3. PMID 23810019. 
  36. ^ http://www.fass.se/LIF/produktfakta/artikel_produkt.jsp?NplID=19611229000030&DocTypeID=3 FASS om haloperidol 2009-05-15
  37. ^ McGlashan T, Zipursky R, Perkins D, Addington J, Miller T, Woods S, Hawkins K, Hoffman R, Lindborg S, Tohen M, Breier A (5 maj 2003). ”The PRIME North America randomized double-blind clinical trial of olanzapine versus placebo in patients at risk of being prodromally symptomatic for psychosis. I. Study rationale and design”. Schizophr Res "61" (1): ss. 7-18. PMID 12648731. 
  38. ^ McGlashan T, Zipursky R, Perkins D, Addington J, Miller T, Woods S, Hawkins K, Hoffman R, Preda A, Epstein I, Addington D, Lindborg S, Trzaskoma Q, Tohen M, Breier A (5 maj 2006). ”Randomized, double-blind trial of olanzapine versus placebo in patients prodromally symptomatic for psychosis”. Am J Psychiatry "163" (5): ss. 790-9. PMID 16648318. 
  39. ^ [a b] Services, Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); Swedish Agency for Health Technology Assessment and Assessment of Social. ”Underhållsbehandling med nyare antipsykotiska läkemedel vid bipolär sjukdom”. www.sbu.se. http://www.sbu.se/sv/publikationer/SBU-utvarderar/underhallsbehandling-med-nyare-antipsykotiska-lakemedel-vid-bipolar-sjukdom2/. Läst 19 juni 2017. 
  40. ^ https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Monografier-varderingar/Monografier-Humanlakemedel/Humanlakemedel-Arkiv/Zyprexa-olanzapin/
  41. ^ https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/zyprexa-epar-product-information_sv.pdf
  42. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5226642/
  43. ^ https://www.researchgate.net/publication/11818966_Modulation_of_glutamate_receptors_in_response_to_the_novel_antipsychotic_olanzapine_in_rats
  44. ^ https://www.nature.com/articles/srep46288
  45. ^ https://www.dovepress.com/a-commentary-on-the-efficacy-of-olanzapine-for-the-treatment-of-schizo-peer-reviewed-fulltext-article-NDT
  46. ^ https://www.dovepress.com/a-commentary-on-the-efficacy-of-olanzapine-for-the-treatment-of-schizo-peer-reviewed-fulltext-article-NDT
  47. ^ https://wileymicrositebuilder.com/practicaldiabetes/wp-content/uploads/sites/29/2016/03/Olanzapine.pdf
  48. ^ https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213158218300664
  49. ^ https://wileymicrositebuilder.com/practicaldiabetes/wp-content/uploads/sites/29/2016/03/Olanzapine.pdf
  50. ^ https://wileymicrositebuilder.com/practicaldiabetes/wp-content/uploads/sites/29/2016/03/Olanzapine.pdf
  51. ^ https://wileymicrositebuilder.com/practicaldiabetes/wp-content/uploads/sites/29/2016/03/Olanzapine.pdf
  52. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5990506/
  53. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29848076
  54. ^ https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/zyprexa-epar-product-information_sv.pdf
  55. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15358448
  56. ^ [a b] Schatzberg, Alan F.; Nemeroff, Charles B. (2009). ”The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology”. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. American Psychiatric Pub. https://books.google.se/books?id=Xx7iNGdV25IC&pg=PA576&lpg=PA576&dq#v=onepage&q&f=false. 
  57. ^ [a b] ”Arkiverade kopian”. Arkiverad från originalet den 8 oktober 2016. https://web.archive.org/web/20161008154358/http://schizophrenia.elsevierresource.com/sites/schizophrenia.elsevierresource.com/files/stahl_atypical_antipsychotic_booklet-digital.pdf. Läst 13 mars 2017. 
  58. ^ http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000287/WC500055611.pdf
  59. ^ [a b] ”Zyprexa® - FASS Allmänhet”. www.fass.se. http://www.fass.se/LIF/produktfakta/artikel_produkt.jsp?NplID=19960927000089&DocTypeID=3. 
  60. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=20000203000061
  61. ^ https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Monografier-varderingar/Monografier-Humanlakemedel/Humanlakemedel-Arkiv/Zyprexa-olanzapin/
  62. ^ ”Wayback Machine”. Wayback Machine. 15 september 2003. Arkiverad från originalet den 15 september 2003. https://web.archive.org/web/20030915072449/http://pi.lilly.com/us/zyprexa-pi.pdf. 
  63. ^ Zyprexa filmdragerad tablett 2,5 mg i FASS
  64. ^ Zyprexa filmdragerad tablett 2,5 mg i FASS
  65. ^ http://www.dn.se/arkiv/sverige/ny-medicin-inte-battre-mot-schizofreni/
  66. ^ http://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=20080312000060
  67. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19960927000119
  68. ^ ”Arkiverade kopian”. Arkiverad från originalet den 15 september 2003. https://web.archive.org/web/20030915072449/http://pi.lilly.com/us/zyprexa-pi.pdf. Läst 15 september 2003. 
  69. ^ https://web.archive.org/web/20110514203836/http://www.zyprexa.com/Pages/index.aspx
  70. ^ https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2016/olanzapine-chemotherapy-nausea
  71. ^ https://www.practicalpainmanagement.com/resources/news-and-research/olanzapine-effective-agent-preventing-nausea
  72. ^ ”FDA Warns Antipsychotic Drug Can Cause Severe Skin Rash - Law360”. www.law360.com. http://www.law360.com/articles/794825/fda-warns-antipsychotic-drug-can-cause-severe-skin-rash. 
  73. ^ http://ww1.cpa-apc.org/Publications/Archives/CJP/2006/july/cjp-july-06-newcomer-IR.pdf
  74. ^ Pollack MH, Simon NM, Zalta AK, Worthington JJ, Hoge EA, Mick E, Kinrys G, Oppenheimer J. (5 maj 2006). ”Olanzapine augmentation of fluoxetine for refractory generalized anxiety disorder: a placebo controlled study.”. Biol Psychiatry. "59" (3): ss. 211-5. PMID 16139813. 
  75. ^ Sepede G, De Berardis D, Gambi F, Campanella D, La Rovere R, D'Amico M, Cicconetti A, Penna L, Peca S, Carano A, Mancini E, Salerno RM, Ferro FM. (5 maj 2003). ”Olanzapine augmentation in treatment-resistant panic disorder: a 12-week, fixed-dose, open-label trial.”. J Clin Psychopharmacol. "107" (5): ss. 394-6. PMID 16415705. 
  76. ^ Jakovljević M, Sagud M, Mihaljević-Peles A. (5 maj 2006). ”Olanzapine in the treatment-resistant, combat-related PTSD--a series of case reports.”. Acta Psychiatr Scand. "26" (1): ss. 45-9. PMID 12752037. 
  77. ^ http://www.medicalnewstoday.com/articles/3894.php Medical News Today
  78. ^ ”Zyprexa (Olanzapine) - Side Effects, Dosage, Interactions - Drugs”. Zyprexa (Olanzapine) - Side Effects, Dosage, Interactions - Drugs. http://www.revolutionhealth.com/drugs-treatments/rating/zyprexa-for-generalized-anxiety-disorder-gad. 
  79. ^ http://www.emedicine.com/med/topic3107.htm Emedicine.com about Tourettes syndrome. Author: Jason S Hawley, MD, Chief of Neurology, Carl R Darnall Army Medical Center
  80. ^ http://query.nytimes.com/gst/fullpage.html?sec=health&res=9E05E2DA1331F93BA25751C1A9609C8B63 New York Times, 18 december 2006
  81. ^ ”Hemliga papper om Zyprexa blir offentliga - Läkemedelsvärlden”. www.lakemedelsvarlden.se. http://www.lakemedelsvarlden.se/nyheter/hemliga-papper-om-zyprexa-blir-offentliga-6299. 
  82. ^ ”Uppdrag granskning om Zyprexa”. Bli friskare, bli Viskare!. Arkiverad från originalet den 2016-07-30. https://web.archive.org/web/20160730060857/http://www.viska.se/index.php/nyheter1/334-lakemedel/1618-uppdrag-granskning-om-zyprexa. Läst 10 juli 2016. 

Externa länkarRedigera