Wikipedia

Allelisk exklusion

Allelisk exklusion är en genetisk process som leder till att endast en av normalt två nedärvda alleler (en från vardera föräldern) uttrycks, medan den andra "tystas".[1] Fenomen är mest uppmärksammat för sin roll i utvecklingen av B-lymfocyter, där allelisk uteslutning tillåter varje mogen B-lymfocyt att uttrycka endast en typ av immunglobulin. Detta resulterar sedan i att varje B-lymfocyt endast kan känna igen en antigen.[2] Detta är signifikant eftersom samuttrycket av båda allelerna i B-lymfocyter är förknippat med autoimmunitet och produktion av autoantikroppar.[3]

Många regulatoriska processer kan leda till uteslutning av allel. I ett fall kan en allel av genen bli transkriptionellt tyst, vilket resulterar i transkription och uttryck av endast den andra allelen.[2] Detta kan delvis orsakas av minskad metylering av den uttryckta allelen.[4] Omvänt kan allelisk uteslutning också regleras genom asynkront alleliskt omarrangemang.[5] I detta fall transkriberas båda allelerna men bara en blir ett funktionellt protein.[2]

I B-lymfocyter redigera

Allel uteslutning har observerats oftast i gener för cellytereceptorer och har studerats omfattande i immunceller såsom B-lymfocyter. Allelisk uteslutning av immunglobulingener (Ig) för tung kedja och lätt kedja i B-celler utgör den genetiska grunden för närvaron av endast en enskild typ av antigenreceptor på en given B-lymfocyt, vilket är centralt för att förklara regeln "en B-cell - en antikropp".[6] Den variabla domänen av B-cellsantigenreceptorn kodas av V-, (D)- och J-gensegmenten, vars rekombination ger upphov till Ig-genallelexklusion. V(D)J-rekombination sker oprecist, så att medan transkript från båda allelerna uttrycks, kan endast en ge upphov till en funktionell ytantigenreceptor. Om ingen framgångsrik omarrangering sker på någon av kromosomerna, dör cellen.

Modeller redigera

Stokastisk redigera

I den stokastiska modellen antas sannolikheten för funktionellt allelomarrangemang vara mycket låg jämfört med sannolikheten för icke-funktionellt omarrangemang, medan Ig-omarrangemanget anses vara mycket effektivt.[7] Som ett resultat sker statistiskt sett framgångsrik rekombination av mer än en funktionell Ig-allel i en B-cell mycket sällan.[8]

Asynkron rekombination redigera

I modellerna för asynkron rekombination styrs rekombinationsprocessen av tidpunkten för rekombinationsaktiverande gen (RAG) rekombinas och tillgängligheten för varje Ig-allel inom kromatinstrukturen.[7]

  1. Asynkron probabilistisk rekombinationsmodell: Denna probabilistiska modell bygger på de mekanismer som styr kromatintillgänglighet. Den begränsade tillgängligheten för Ig-alleler på grund av kromatinstrukturen leder till låg rekombinationseffektivitet och därför är sannolikheten för biallelomarrangemang försumbar.[7]
  2. Asynkron instruktiv rekombinationsmodell: Den instruktiva modellen är baserad på skillnaden i tidpunkt för allelereplikation, där allelerna genomgår rekombination sekventiellt. I denna modell genomgår den andra allelen omarrangemang endast om den första omarrangemanget misslyckats.[7][9]

Klassisk feedbackhämning redigera

Återkopplingsinhiberingsmodellen liknar det asynkrona rekombinationsläget, men den betonar mekanismerna som upprätthåller omarrangeringsasynkronin. Denna modell antyder att en rekombination som ger upphov till en funktionell B-cellytereceptor kommer att orsaka en serie signaler som undertrycker ytterligare rekombination.[10] Utan dessa signaler kommer allelisk omarrangemang att fortsätta. Den klassiska återkopplingsmodellen bekräftas empiriskt av observerade rekombinationsförhållanden.[10]

I Igκ och Igλ lätta kedjegener redigera

Den alleliska uteslutningen av generna Igκ och Igλ i lätt kedja är en process som kontrolleras av den monoalleliska initieringen av V(D)J-rekombination. Även om lite är känt om mekanismen som leder till den alleliska uteslutningen av Igλ-gener, inaktiveras Igκ-lokuset i allmänhet av RAG-medierad deletion av exonet Cκ. V(D)J-rekombinationssteget är en slumpmässig och ospecifik process som sker en allel i taget där segmenten V, (D) och J omarrangeras för att koda för den variabla regionen, vilket resulterar i en bråkdel av funktionella gener med en produktiv V(D)J-regionen.[11] Allelexklusion framtvingas sedan via återkopplingsinhibering där den funktionella Ig-genen hämmar V(D)J-omlagring av den andra allelen. Även om denna återkopplingsmekanism huvudsakligen uppnås genom hämning av sammanställningen av V- och D-J-segment, spelar nedregleringen av transkription och undertryckande av RAG-tillgänglighet också en roll.[12]

I sensoriska neuroner redigera

Vomeronasala sensoriska neuroner finns i det vomeronasala organet vid nässkiljeväggen och deras specialitet är feromondetektering.[13][14][15][16][17][18] En vomeronasal receptor, V1R, uppvisar allelisk uteslutning. När en V1R-receptorgen uttrycks ger en luktreceptor negativ feedback som förhindrar transkription av andra V1R-receptorgener.[13][14][15][16] Hos möss kan vomeronasala sensoriska neuroner, en doftreceptorkodande sekvenss exogena transkription från en V1R-promotor, stoppa endogena V1R-gener från att transkriberas.[13][14][15][16] De[13] erhöll också data som stöder monoallel uttryck av V1rb2mv och V1rb2vg alleler och monogent uttryck av V1rb2 lokus.[13]

Monoalleliskt uttryck hittades också i möss luktreceptorgener i luktsensoriska neuroner.[14][15][16] En uppströms cis-verkande DNA-region kontrollerar en luktreceptorgenklusters aktivering och resulterade i monogent uttryck av en luktreceptorgen.[14][15][16] Den uttryckta kodande regionens störning eller avstängning resulterade i uttryck av ett andra olfaktoriskt receptorgen.[15] Baserat på detta antog de[15] att för att upprätthålla "en receptor-en-neuronregeln" (Serizawa et al, 2003[15]), är en olfaktorisk receptorgens slumpmässiga aktivering och den uttryckta genproduktens negativa feedback nödvändig.[14][15][16]

Senare forskning redigera

Intracellulärt GATA3-uttryck är en avgörande komponent i T-cellsreceptorbeta (TCRβ) allelisk uteslutning i däggdjursceller.[14][15][16][19][20] GATA3 transgent överuttryck med en 2,5- till 5-faldig ökning delvis på grund av Gata3-transkriptionell aktivering från monoallel till biallel resulterade i första hand i att båda allelerna av TCRβ rekombinerade.[14] Intracellulärt GATA3-uttryck kan dela vildtyps omogna tymocytcellpopulationer.[14][15][16][19][20] Även om celler oavsett GATA3-uttrycksnivå gav funktionella TCRβ-sekvenser, var det nästan enda rekombination av ett Tcrb-lokus i lågt uttryckta GATA3-celler och konstant rekombination av båda allelerna i högt uttryckta GATA3-celler.[14]

Vβ Rekombinationssignalsekvenser (RSS) med dåliga kvaliteter undertryckte en allels uttryck av två TCRβ-gener.[21][22] Dessa Vβ RSSs av dålig kvalitet minskade chanserna för uppströms Vβ- och V31-rekombination på samma allel, vilket i sin tur möjliggjorde funktionella TCRβ-geners monoalleliska sammansättning och uttryck.[21][22] Men det var osannolikt att Vβ RSS:er av dålig kvalitet skulle resultera i monogent TCRβ-uttryck enbart och kan ha involverat andra epigenetiska processer.[21][22] RSS:er är involverade i däggdjurs TCRβ geners monogena sammansättning och uttryck och kan också vara involverade i andra däggdjurs TCR-relaterade gener.[21] Vβ-rekombinasmål av låg kvalitet begränsar slumpmässigt produktionen av två funktionella omarrangemang, vilket medför TCRβ-allelexkludering.[22]

Referenser redigera

Den här artikeln är helt eller delvis baserad på material från engelskspråkiga Wikipedia, Allelic exclusion, 5 september 2023.

Noter redigera

  1. ^ ”The Phenomenon of Allelic Exclusion”. Gene Interactions in Development. Monographs on Theoretical and Applied Genetics. "4". Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. 1981. Sid. 108–124. doi:10.1007/978-3-642-81477-8_4. ISBN 978-3-642-81479-2. 
  2. ^ [a b c] ”Epigenetic regulation of monoallelic rearrangement (allelic exclusion) of antigen receptor genes”. Frontiers in Immunology 5: sid. 625. December 2014. doi:10.3389/fimmu.2014.00625. PMID 25538709. 
  3. ^ ”Dual immunoglobulin light chain B cells: Trojan horses of autoimmunity?”. Current Opinion in Immunology 27: sid. 53–9. April 2014. doi:10.1016/j.coi.2014.01.012. PMID 24549093. 
  4. ^ ”Chapter 4: Antigen Receptor Genes, Gene Products, and Coreceptors” (på engelska). Clinical Immunology (Fifth). London: Elsevier. 2019-01-01. Sid. 55–77.e1. doi:10.1016/b978-0-7020-6896-6.00004-1. ISBN 978-0-7020-6896-6. 
  5. ^ ”Regulation of T cell receptor beta allelic exclusion at a level beyond accessibility”. Nature Immunology 6 (2): sid. 189–97. February 2005. doi:10.1038/ni1157. PMID 15640803. 
  6. ^ The clonal selection theory of acquired immunity. Nashville, Temessee: Vanderbilt University Press. 1959. doi:10.5962/bhl.title.8281. https://www.biodiversitylibrary.org/bibliography/8281. 
  7. ^ [a b c d] ”Allelic exclusion of immunoglobulin genes: models and mechanisms”. Immunological Reviews 237 (1): sid. 22–42. September 2010. doi:10.1111/j.1600-065x.2010.00935.x. PMID 20727027. 
  8. ^ ”Aberrant rearrangements contribute significantly to the allelic exclusion of immunoglobulin gene expression”. Nature 290 (5805): sid. 372–8. April 1981. doi:10.1038/290372a0. PMID 6783959. Bibcode: 1981Natur.290..372C. 
  9. ^ Faculty Opinions recommendation of Asynchronous replication and allelic exclusion in the immune system.. 2001-11-23. doi:10.3410/f.1002314.23155. 
  10. ^ [a b] ”Immunoglobulin Heavy Chain Variable, Diversity, and Joining Region Gene Rearrangement”. National Cancer Institute Thesaurus. https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/ConceptReport.jsp?dictionary=NCI_Thesaurus&ns=ncit&code=C124221. 
  11. ^ ”The lingering enigma of the allelic exclusion mechanism”. Cell 118 (5): sid. 539–44. September 2004. doi:10.1016/j.cell.2004.08.023. PMID 15339659. 
  12. ^ ”Antigen receptor allelic exclusion: an update and reappraisal”. Journal of Immunology 185 (7): sid. 3801–8. October 2010. doi:10.4049/jimmunol.1001158. PMID 20858891. 
  13. ^ [a b c d e] ”A common gene exclusion mechanism used by two chemosensory systems”. The European Journal of Neuroscience 29 (4): sid. 671–8. February 2009. doi:10.1111/j.1460-9568.2009.06630.x. PMID 19200072. 
  14. ^ [a b c d e f g h i j] ”Monoallelic expression of olfactory receptors”. Annual Review of Cell and Developmental Biology 31 (1): sid. 721–40. 2015-11-13. doi:10.1146/annurev-cellbio-100814-125308. PMID 26359778. 
  15. ^ [a b c d e f g h i j k] ”Negative feedback regulation ensures the one receptor-one olfactory neuron rule in mouse”. Science 302 (5653): sid. 2088–94. December 2003. doi:10.1126/science.1089122. PMID 14593185. Bibcode: 2003Sci...302.2088S. 
  16. ^ [a b c d e f g h] ”A feedback mechanism regulates monoallelic odorant receptor expression”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101 (4): sid. 1069–74. January 2004. doi:10.1073/pnas.0307986100. PMID 14732684. Bibcode: 2004PNAS..101.1069L. 
  17. ^ ”Gene switching and the stability of odorant receptor gene choice”. Cell 117 (6): sid. 801–15. June 2004. doi:10.1016/j.cell.2004.05.015. PMID 15186780. 
  18. ^ ”Mutually exclusive expression of odorant receptor transgenes”. Nature Neuroscience 3 (7): sid. 687–93. July 2000. doi:10.1038/76641. PMID 10862701. 
  19. ^ [a b] ”From the cradle to the grave: activities of GATA-3 throughout T-cell development and differentiation”. Immunological Reviews 238 (1): sid. 110–25. November 2010. doi:10.1111/j.1600-065X.2010.00954.x. PMID 20969588. 
  20. ^ [a b] ”GATA3 and the T-cell lineage: essential functions before and after T-helper-2-cell differentiation”. Nature Reviews. Immunology 9 (2): sid. 125–35. February 2009. doi:10.1038/nri2476. PMID 19151747. 
  21. ^ [a b c d] ”Inefficient V(D)J recombination underlies monogenic T cell receptor β expression”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 117 (31): sid. 18172–18174. August 2020. doi:10.1073/pnas.2010077117. PMID 32690689. Bibcode: 2020PNAS..11718172W. 
  22. ^ [a b c d] ”Poor quality Vβ recombination signal sequences stochastically enforce TCRβ allelic exclusion”. The Journal of Experimental Medicine 217 (9). September 2020. doi:10.1084/jem.20200412. PMID 32526772. 

Vidare läsning redigera

  • Cellular and Molecular Immunology (5th). Philadelphia: Saunders. 2003. 

Externa länkar redigera



Hämtad från ”https://sv.wikipedia.org/w/index.php?title=Allelisk_exklusion&oldid=54538315”